Cdc42参与脐带间充质干细胞向炎性因子的趋化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.23.002

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (23): 3616-3621.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.23.002

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Cdc42参与脐带间充质干细胞向炎性因子的趋化

刘素蕊¹，李俊峡²，杨晓亚¹，李烛¹，高裕华¹，许胜茹¹，王更银¹

¹解放军白求恩国际和平医院输血科，河北省石家庄市 050082；²解放军北京军区总医院心血管内科，北京市 100700

修回日期:2014-03-29 出版日期:2014-06-04 发布日期:2014-06-04
通讯作者: 王更银，主任技师，白求恩国际和平医院输血科，河北省石家庄市 050082
作者简介:刘素蕊，女，1982年生，河北省邢台市人，汉族，2009年四川大学生物治疗国家重点实验室毕业，硕士，主治医师，主要从事间充质干细胞研究。
基金资助:
国家自然科学基金青年项目(81001106)

Cdc42 takes a role in the chemotaxis of umbilical cord mesenchymal stem cells to inflammatory cytokines

Liu Su-rui¹, Li Jun-xia², Yang Xiao-ya¹, Li Zhu¹, Gao Yu-hua¹, Xu Sheng-ru¹, Wang Geng-yin¹

¹Department of Blood Transfusion, Bethune International Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China; ²Department of Cardiology, General Hospital of Beijing Military Region, Beijing 100700, China

Revised:2014-03-29 Online:2014-06-04 Published:2014-06-04
Contact: Wang Geng-yin, Chief technician, Department of Blood Transfusion, Bethune International Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China
About author:Liu Su-rui, Master, Attending physician, Department of Blood Transfusion, Bethune International Peace Hospital, Shijiazhuang 050082, Hebei Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81001106

摘要/Abstract

摘要：

背景：间充质干细胞移植后的归巢能力关系到细胞移植的疗效，研究其趋化和迁移的调控将有助于提高间充质干细胞临床应用的价值。

目的：观察Cdc42在人脐带间充质干细胞定向迁移中的作用。

方法：首先以组织块法分离培养人脐带间充质干细胞，与炎性因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、转化生长因子β共培养后Western检测Cdc42表达变化。化学合成Cdc42的干扰RNA，转染细胞后分别采用Transwell和Matrigel胶观察细胞迁移和黏附能力。应用Western检测Cdc42下游靶分子ERK1/2的变化。

结果与结论：与炎性因子共培养后的人脐带间充质干细胞中Cdc42表达明显增加，接近无因子对照组的2倍水平。siRNA下调Cdc42的表达能够显著抑制人脐带间充质干细胞的迁移和黏附，且其下游信号分子ERK1/2的表达以及磷酸化水平均相应受到抑制。提示体外培养环境下Cdc42参与了人脐带间充质干细胞的趋化过程。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

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关键词: 干细胞, 脐带脐血干细胞, 间充质干细胞, Cdc42, 迁移, 炎性因子, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: The homing ability of mesenchymal stem cells is closely associated with the effects of cell transplantation. Clarifying the mechanism of chemotaxis and migration will contribute to enhance the clinical application of mesenchymal stem cells.

OBJECTIVE: To investigate the effect of Cdc42 in the homing of human umbilical cord mesenchymal stem cells.

METHODS: First, mesenchymal stem cells were isolated from human umbilical cord, and co-cultured with tumor necrosis factor α, interleukin-1β, and transforming growth factor β. Western blot assay was used to test the level of Cdc42. Besides, Cdc42 siRNA was synthesized by chemical method to transfect the cells, and cell migration and adhesion were measured by Transwell and Matrigel separately. Meanwhile, the activity of signal molecule, extracellular regulated protein kinase 1/2, was evaluated by western blot.

RESULTS AND CONCLUSION: The results indicated that the inflammation factors induced the highly expression of Cdc42 in human umbilical cord mesenchymal stem cells, almost double level to controls. siRNA notably inhibited the migration and adhesion of human umbilical cord mesenchymal stem cells through Cdc42 down-regulation, and the extracellular regulated protein kinase 1/2 and phosphorylation form were also decreased simultaneously. In a word, we speculate Cdc42 plays a role in the chemotaxis of human umbilical cord mesenchymal stem cells in vitro.

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Key words: stem cells, mesenchymal stem cells, cdc42 GTP-binding protein, cell movement

中图分类号:

R394.2

刘素蕊，李俊峡，杨晓亚，李烛，高裕华，许胜茹，王更银. Cdc42参与脐带间充质干细胞向炎性因子的趋化[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(23): 3616-3621.

Liu Su-rui, Li Jun-xia, Yang Xiao-ya, Li Zhu, Gao Yu-hua, Xu Sheng-ru, Wang Geng-yin. Cdc42 takes a role in the chemotaxis of umbilical cord mesenchymal stem cells to inflammatory cytokines[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(23): 3616-3621.

图/表（结果） 3

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引言

间充质干细胞在细胞再生方面的价值愈来愈受到重视。众多研究表明在体内或体外环境中，间充质干细胞可以向多种细胞类型分化^[1-3]，并具有向损伤部位迁移的能力^[4-6]，这是间充质干细胞作为种子细胞用于损伤组织修复的基本条件。然而，目前数据显示间充质干细胞向损伤部位归巢的能力相对有限^[7]，影响了其临床治疗的预期效果。如何提高间充质干细胞移植后向损伤部位迁移、聚集能力是急待解决的一个难题，这就要求对间充质干细胞迁移的调控机制有所认识。

已有研究显示，间充质干细胞向损伤部位迁移后进行增殖和分化，最终修复替代损伤组织的动力来源于损伤部位释放的因子对间充质干细胞的募集，其中包括化学因子，细胞因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素1和转化生长因子等^[8-9]，它们随后激活相应的跨膜受体来引起胞内信号分子的级联传递。在结肠炎疾病模型中，白细胞介素1β预处理过的间充质干细胞迁移和归巢能力显著提升^[10]。而在间充质干细胞迁移过程中，需经历炎症因子诱导下与血管内皮附着、整合素激活及黏附等多个步骤，最后细胞自局部释出到目标组织^[11]。其中任何一步对间充质干细胞实现向损伤部位的迁移都至关重要。间充质干细胞移植后促使其迁移的调控机制尚缺乏足够的实验数据。目前研究显示间充质干细胞的迁移趋化同其表明的趋化因子受体4密不可分^[12]。有研究着手上调趋化因子受体4在间充质干细胞表面的表达，在其配体基质细胞衍生因子1α的作用下，细胞的迁移能力可增强^[13-15]。然而需要指出的是趋化因子受体4的表达并不稳定，其在体外扩增的间充质干细胞表面常常检测不到^[16]。所以有必要从另一个角度探索间充质干细胞的归巢机制。

目前关于间充质干细胞迁移的研究多集中在细胞因子的调控上，对与细胞迁移中骨架重构与黏附尚缺乏足够的关注。Cdc42是Rho GTPases家族中研究最为深入的分子之一，作为分子开关调节细胞的多种生物学行为，包括细胞骨架重构和细胞的黏附等。活化后的Cdc42促使细胞丝状伪足(filopodia)的形成，并借此能够感知外环境中的变化^[17]。Szczur等^[18]报道Cdc42调节了中性粒细胞的运动和定向迁移过程。

而Cdc42与脐带间充质干细胞间的联系尚不明确，鉴于损伤部位分泌的因子对间充质干细胞的趋化作用以及Cdc42可以通过丝状伪足感知外部环境的变化的特性，本实验旨在阐明Cdc42在人脐带间充质干细胞迁移过程中发挥的角色，以期为提高间充质干细胞向损伤部位的募集提供依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
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材料方法

设计：细胞学水平，体外对比观察实验。

时间及地点：于2013年8至12月在白求恩国际和平医院干细胞中心完成。

材料：新生儿脐带来源于白求恩国际和平医院，产妇及其家属知情同意，且得到医院伦理委员会批准。

实验方法：

人脐带间充质干细胞的分离培养：无菌条件下留取新生儿脐带(经产妇知情同意)，生理盐水清洗后移除血管，采用无菌器械将其处理成1 mm×1 mm的小块，后加入DMEM/F12培养基，置培养箱培养。分离方法见文献[19]。

细胞炎性因子对Cdc42表达的作用：取第2代对数生长期的人脐带间充质干细胞，消化离心后重悬于含转化生长因子β1(100 μg/L)，白细胞介素1β(50 μg/L)，肿瘤坏死因子α(50 μg/L)的DMEM/F12培养基培养。48 h后收集细胞Western检测Cdc42的表达，并与不添加炎性因子的对照组细胞进行对比。

Cdc42 siRNA的合成与转染：委托广州瑞博生物技术有限公司应用化学方法合成干扰RNA，序列如下：5’ CCU CUA CUA UUG AGA AAC U dTd T，3’ dTd TGG AGA UGA UAA CUC UUU GA。第3代人脐带间充质干细胞以3×10⁵浓度接种铺板，24 h后细胞浓度达到50%，无血清培养基清洗2遍，按照试剂说明书Lipofectamine2000^TM转染，siRNA的终浓度为50 nmol/L。48 h后收集细胞，Werstern blot检测蛋白表达。

Transwell检测细胞迁移：将转染24 h后的人脐带间充质干细胞用无血清培养基重悬后以1×10⁴接种至孔径为 8 μm 的Transwell上层小室，下层加入800 μL含转化生长因子β1(100 μg/L)、白细胞介素1β(50 μg/L)、肿瘤坏死因子α(50 μg/L)的DMEM/F12培养基。48 h后对于迁到下层的细胞行结晶紫染色，镜下选取5个视野进行计数。操作方法参考文献[18]。细胞组不作任何预处理；阴性对照组转染了非特异siRNA；Cdc42-siRNA转染组将特异抑制Cdc42的干扰RNA瞬时转染人脐带间充质干细胞。

细胞黏附能力的检测：以1∶300的浓度将Matrigel胶包被96孔培养板。风干12 h，PBS洗去多余的胶。将转染48 h后的人脐带间充质干细胞消化重悬后接种已包被的96孔板。分别在20 min、30 min、40 min三个时间，用PBS将未贴壁的细胞洗去，甲醛固定15 min后吉姆萨染色镜下观察、随机选取3个视野计数细胞组、阴性对照组和实验组贴壁细胞。细胞组不作任何预处理；阴性对照组转染了非特异siRNA；Cdc42-siRNA转染组将特异抑制Cdc42的干扰RNA瞬时转染人脐带间充质干细胞。

Cdc42下游靶分子ERK1/2水平的检测：将转染阴性对照siRNA和Cdc42特异性siRNA 48 h的2组细胞在培养瓶中分别用预冷的PBS清洗3遍，加入3 mL PBS后用细胞刮将细胞收集到试管中，离心后加入含蛋白酶抑制剂的裂解液，冰上裂解提取蛋白并定量。采用SDS-PAGE进行电泳分离蛋白。将蛋白转膜后分别与Cdc42、β-actin、ERK1/2和磷酸化ERK1/2的一抗和二抗进行孵育，采用奥德赛远红外成像系统进行蛋白条带显影。Bio-Rad灰度分析软件用于蛋白表达量的分析。阴性对照组转染了非特异siRNA；Cdc42-siRNA转染组将特异抑制Cdc42的干扰RNA瞬时转染人脐带间充质干细胞。

主要观察指标：①炎性细胞因子刺激人脐带间充质干细胞后Cdc42的表达。②抑制Cdc42后间充质干细胞迁移能力的变化。③下调Cdc42表达对间充质干细胞黏附的影响。④Cdc42下游分子ERK1/2的磷酸化水平。

统计学分析：由第一作者采用SPSS 17.0软件完成统计处理，数据以x(_)±s表示，3组以上比较采用方差分析(ANOVA)，组间比较采用t 检验。P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

人脐带间充质干细胞作为组织工程修复的种子细胞，不仅具有分化为组织细胞的能力^[20]，还可以作为携带目的基因的载体到达受损组织发挥作用^[21-22]，给临床带来了新的治疗策略。但随之而来的问题是如何提高移植后细胞向损伤部位迁移和聚集数量，这关系到移植治疗的效果。作者前期研究结果亦提示，SPIO标记的人脐带间充质干细胞移植心肌梗死犬模型4周后仍能检测到移植的细胞，且排列方向与心肌细胞一致^[23]，但数目不太理想。所以，人脐带间充质干细胞的迁移调控机制成为值得关注的一个方面。已有的实验结果表明，损伤组织分泌的因子可以趋化间充质干细胞向损伤部位迁移，其中包含肿瘤坏死因子、白细胞介素1、转化生长因子和基质细胞衍生因子1等^[8-9]。而间充质干细胞表达的一些黏附分子也进入了大家的视野。这其中最为深入的是趋化因子受体4和其配体基质细胞衍生因子1α的调控作用^[12]。

基于此，高表达趋化因子受体4则可以提高间充质干细胞的迁移能力，并加速创伤的愈合^[24-25]。但值得关注的是趋化因子受体4在间充质干细胞表面的表达受太多因素影响，例如细胞的代数、培养环境等等^[16]。

细胞迁移是一个多步骤的过程，可概括为以下步骤：层形足板(lamellipodium)的延伸，新的黏附形成，胞体收缩和细胞尾部的脱离^[26]，而细胞的运动过程离不开细胞极性和肌动蛋白骨架的重构。研究证实Rho GTPases家族中Cdc42在多种细胞中具有调控细胞骨架极性和重构以及细胞迁移的功能^[27-28]。

在巨噬细胞中，抑制Cdc42后能够阻止CSF-1对细胞的定向趋化^[29]。而且，在鼠胚成纤维细胞中敲除Cdc42后，引起了胞体伸展的异常，降低了细胞的黏附能力，向损伤部位的运动和趋化能力亦受到影响^[30]。Cdc42还能够促进角膜上皮细胞在体外的迁移^[31]。作者推测在人脐带间充质干细胞向损伤部位的移动过程中，Cdc42有可能参与其中。所以实验首先检测在特定浓度的肿瘤坏死因子α、白细胞介素β1和转化生长因子β1对人脐带间充质干细胞的趋化作用下，Cdc42的表达是否发生变化。结果显示，与没有因子预处理组相比，实验组Cdc42的表达明显增强，接近对照组水平的2倍。这点提示，体外环境模拟损伤部位释放炎性因子作用于人脐带间充质干细胞时，Cdc42也参与了随后的生物学活动。

Cdc42 siRNA转染细胞后，作者首先利用Western检测了抑制效果，由结果可以确定干扰是有效的。随后，迁移实验采用了8 μm孔径的Transwell板，利于细胞穿过底层。与原细胞组和阴性对照组相比，Cdc42-siRNA转染组迁移的细胞数明显减少，提示Cdc42在人脐带间充质干细胞迁移中发挥着作用。

在人脐带间充质干细胞向损伤部位迁移过程中，需要与血管内皮黏附，然后胞体收缩穿越内皮细胞，最终到达靶组织^[32]。而Cdc42参与许多细胞的黏附过程^[33-34]。它在人脐带间充质干细胞黏附过程中的作用究竟如何，作者随后进行了观察。黏附实验结果提示，Cdc42-siRNA转染组细胞在20 min、30 min和40 min三个时间点的黏附数目只达到阴性对照组的1/2左右，同迁移实验的结果是一致的，有力地佐证了Cdc42参与炎性因子对人脐带间充质干细胞的趋化过程。

作为信号通路的一个分子开关，Cdc42生物学功能的发挥离不开其调控的多种信号蛋白。其下游信号分子ERK1/2属于有丝分裂原活化蛋白激酶家族，能够将上游接收到的信号转化为对细胞生物学行为的调控，参与细胞增殖、分化等过程。为验证Cdc42接收环境中的信号后，是否向下游分子进行了传递，采用Western检测了ERK1/2极其磷酸化形式的蛋白表达。结果亦提示Cdc42对间充质干细胞迁移的调控通过ERK1/2通路实现。细胞内的信号通路之间的联系广泛而又复杂，它们之间存在的精密调控需要更为详细和深入的研究。

综上所述，实验初步明确了Cdc42参与了人脐带间充质干细胞的迁移过程，并能通过下游信号分子ERK1/2来传导。值得说明的是本实验着重在体外环境中观察了Cdc42的作用，不能完全说明体内环境下间充质干细胞的迁移情况，相关的实验仍在继续。人脐带间充质干细胞向特定部位的迁移是其移植效率的保证。由于具有自身优势，人脐带间充质干细胞在细胞治疗和抗肿瘤方面被寄予厚望，所以明确其迁移的调控机制尤显意义重大。

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